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胃癌（GC）是全球第五大常見惡性腫瘤，也是癌癥相關(guān)死亡的第三大原因，具有多階段發(fā)展、病因復(fù)雜的特征。明確驅(qū)動(dòng)癌變發(fā)生的細(xì)胞起源及早期演化動(dòng)態(tài)，對(duì)于改進(jìn)早期檢測(cè)與預(yù)防策略至關(guān)重要。為在早期胃癌（early gastric cancer, EGC）癌前病變關(guān)鍵轉(zhuǎn)折點(diǎn)處，揭示關(guān)鍵的分子、細(xì)胞及微環(huán)境事件特征，我們致力于開發(fā)更精準(zhǔn)的篩查工具，并設(shè)計(jì)針對(duì)性干預(yù)方案，以在此階段阻斷惡性轉(zhuǎn)化。
復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院周平紅教授、李全林教授，中山大學(xué)左春滿教授在Signal Transduction and Targeted Therapy上發(fā)表題為Spatiotemporal multi-omics analysis uncovers NADdependent immunosuppressive niche triggering early gastric cancer文章。
本文運(yùn)用自主研發(fā)的人工智能（AI）模型，整合了 9 例早期胃癌內(nèi)鏡黏膜下剝離術(shù)（ESD）樣本的空間多模態(tài)數(shù)據(jù)（涵蓋從正常組織到癌變的連續(xù)階段），構(gòu)建出疾病進(jìn)展的時(shí)空?qǐng)D譜，并識(shí)別出早期癌變過程中一個(gè)以免疫抑制微環(huán)境為特征的關(guān)鍵轉(zhuǎn)折點(diǎn) ——PMC_P（癌前凹陷黏液細(xì)胞關(guān)鍵轉(zhuǎn)折點(diǎn)）。在此階段，具有干性特征的炎癥性凹陷黏液細(xì)胞（PMC_2）通過 NAMPT-ITGA5/ITGB1 信號(hào)通路與成纖維細(xì)胞相互作用，同時(shí)通過 AREG-EGFR/ERBB2 信號(hào)通路與巨噬細(xì)胞相互作用，共同促進(jìn)癌變的發(fā)生。
我們建立了胃黏膜癌前病變細(xì)胞系及類器官模型，在體外實(shí)驗(yàn)中證實(shí)：NAMPT（煙酰胺磷酸核糖基轉(zhuǎn)移酶）與 AREG（雙調(diào)蛋白）可顯著促進(jìn)細(xì)胞增殖。此外，在 CEA-SV40 轉(zhuǎn)基因小鼠模型中，靶向 AREG 和 / 或 NAMPT 可破壞關(guān)鍵的細(xì)胞間相互作用，抑制 JAK-STAT、MAPK 及 NF-κB 信號(hào)通路，并降低 PD-L1（程序性死亡配體 1）的表達(dá)水平 —— 這一結(jié)果在體外實(shí)驗(yàn)中通過蛋白質(zhì)印跡法（western blot）也得到了驗(yàn)證。上述干預(yù)措施不僅延緩了疾病進(jìn)展、逆轉(zhuǎn)了免疫抑制微環(huán)境，還成功阻斷了惡性轉(zhuǎn)化過程。
我們進(jìn)一步利用內(nèi)鏡切除的早期胃癌標(biāo)本開展臨床驗(yàn)證，最終為早期胃癌的發(fā)展過程提供了精準(zhǔn)的時(shí)空解析，并發(fā)現(xiàn)了可用于早期干預(yù)的新型診斷標(biāo)志物與治療靶點(diǎn)。
驗(yàn)證關(guān)鍵細(xì)胞群體的空間分布
文章通過TissueFAXS 系統(tǒng)對(duì)組織樣本進(jìn)行全景多光譜掃描，結(jié)合 StrataQuest 分析軟件，精準(zhǔn)定位了 PMC_2 細(xì)胞（具有干性的炎癥性凹陷黏液細(xì)胞）在 PMC_P 區(qū)域（胃癌前病變關(guān)鍵轉(zhuǎn)折點(diǎn)）的富集情況。
解析細(xì)胞間信號(hào)通路的功能關(guān)聯(lián)
對(duì)于AREG-EGFR/ERBB2 和 NAMPT-ITGA5/ITGB1 信號(hào)軸，Tissue Cytometry技術(shù)用于驗(yàn)證配體與受體的細(xì)胞來源及共定位關(guān)系。
量化免疫抑制微環(huán)境特征
定量分析 PMC_P 區(qū)域的 PD-L1 表達(dá)水平，以及免疫抑制細(xì)胞（如 M2 型巨噬細(xì)胞）的浸潤比例。
評(píng)估藥物干預(yù)效果的影像依據(jù)
在 CEA-SV40 轉(zhuǎn)基因小鼠模型中，使用Tissue Cytometry技術(shù)掃描抗 AREG、FK866（NAMPT 抑制劑）治療后的胃組織切片。
通過定量 ITGA2（PMC_2 標(biāo)志物）、VIM（成纖維細(xì)胞標(biāo)志物）及 pp38、p-STAT1（信號(hào)通路激活標(biāo)志物）的熒光強(qiáng)度，證實(shí)藥物處理后這些癌前相關(guān)指標(biāo)的表達(dá)顯著降低，直觀反映了藥物對(duì)癌前病變的抑制作用。
Figure 4 驗(yàn)證 PMC_P 區(qū)域的 PMC_2 細(xì)胞富集與免疫抑制特征
Figure 5：解析 PMC_P 區(qū)域的關(guān)鍵配體 - 受體互作（AREG-EGFR/ERBB2、NAMPT-ITGA5/ITGB1）
Figure 6：細(xì)化 PMC_2 與巨噬細(xì)胞、成纖維細(xì)胞的互作細(xì)節(jié)
Figure 8：評(píng)估藥物干預(yù)對(duì)癌前病變的抑制效果
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